Background:

Persistent infections with high-risk types of human papillomavirus (HPV) are associated with the development of cervical neoplasia. Compared to cytology HPV testing is more sensitive in detecting high-grade cervical cancer precursors, but with lower specificity. HPV based primary screening for cervical cancer is currently discussed in Germany. Decisions should be based on a systematic evaluation of the long-term effectiveness and cost-effectiveness of HPV based primary screening.

Research questions:

What is the long-term clinical effectiveness (reduction in lifetime risk of cervical cancer and death due to cervical cancer, life years gained) of HPV testing and what is the cost-effectiveness in Euro per life year gained (LYG) of including HPV testing in primary cervical cancer screening in the German health care context? How can the screening program be improved with respect to test combination, age at start and end of screening and screening interval and which recommendations should be made for the German health care context?

Methods:

A previously published and validated decision-analytic model for the German health care context was extended and adapted to the natural history of HPV infection and cervical cancer in order to evaluate different screening strategies that differ by screening interval, and tests, including cytology alone, HPV testing alone or in combination with cytology, and HPV testing with cytology triage for HPV-positive women. German clinical, epidemiological and economic data were used. In the absence of individual data, screening adherence was modelled independently from screening history. Test accuracy data were retrieved from international meta-analyses. Predicted outcomes included reduction in lifetime-risk for cervical cancer cases and deaths, life expectancy, lifetime costs, and discounted incremental cost-effectiveness ratios (ICER). The perspective of the third party payer and 3 percent annual discount rate were adopted. Extensive sensitivity analyses were performed in order to evaluate the robustness of results and identify areas of future research.

Results:

In the base case analysis screening resulted in a 53 percent to 97 percent risk reduction for cervical cancer with a discounted ICER between 2,600 Euro/LYG (cytology alone every 5 years (yr)) and 155,500 Euro/LYG (Annual cytology age 20 to 29 years, and annual HPV age 30 yr and older). Annual cytology, the current recommended screening strategy in Germany, was dominated. In sensitivity analyses variation in the relative increase in the sensitivity of HPV testing as compared to cytology, HPV test costs, screening adherence, HPV incidence, and annual discount rate influenced the ICER results. Variation in the screening start age also influenced the ICER. All cytology strategies were dominated by HPV screening strategies, when relative sensitivity increase by HPV testing compared to cytology was higher (scenario analysis with data for test accuracy from German studies). HPV testing every 1, 2 or 3 yr was more effective than annual cytology. With increased screening adherence a longer screening interval and with low screening adherence a shorter interval would be more cost-effective. With a reduction in HPV incidence of more than 70 percent triennial HPV screening in women aged 30 years and older (and biennial Pap screening in women aged 20 to 29 yr) is cost-effective. The discounted ICER increases with increasing annual discount rate. Increasing screening start age to 25 years had no relevant loss in effectiveness but resulted in lower costs. An optimal strategy may be biennial HPV testing age 30 yr and older with biennial cytology at age 25 to 29 yr (ICER of 23,400 Euro/LYG).

Conclusions:

Based on these results, HPV-based cervical cancer screening is more effective than cytology and could be cost-effective if performed at intervals of 2 years or greater. Increasing the age at screening start to 25 yr causes no relevant loss in effectiveness but saves resources. In the German context an optimal screening strategy could be biennial HPV testing age 30 yr and older with biennial cytology at age 25-29 yr. An extension to a 3-yearly screening interval requires substantially improved screening adherence or a higher relative increase in the sensitivity of HPV testing as compared to cytology. The implementation of an organised screening program for quality-controlled introduction of HPV-screening and -vaccination with continued systematic outcome evaluation is recommended.

Hintergrund:

Trotz der empfohlenen jährlichen Früherkennungsuntersuchung liegt die Zervixkarzinominzidenz in Deutschland im europäischen Vergleich im oberen Drittel. Screeningintervall, Screeningteilnahmerate, Effektivität der Testverfahren und der eingeleiteten therapeutischen Maßnahmen tragen zur Gesamt-Effektivität und -Effizienz der Zervixkarzinomfrüherkennung bei. Die Entstehung des Zervixkarzinoms steht in ursächlichem Zusammenhang mit einer persistierenden Infektion mit einem der kanzerogenen Hochrisikotypen des humanen Papillomavirus (HPV). Im Vergleich zum zytologischen Test nach Papanicolaou (Pap) erzielt die HPV-DNA-Diagnostik (DNA = Desoxyribonukleinsäure) eine deutlich höhere Sensitivität für die Entdeckung von hochgradigen Krebsvorstufen, jedoch eine etwas geringere Spezifität. Der Einsatz der HPV-DNA-Diagnostik als Primärscreeningverfahren bietet eine Möglichkeit, sowohl die Langzeiteffektivität als auch die Effizienz der Zervixkarzinomfrüherkennung durch ein risikoadaptiertes Screening mit verlängerten Screeningintervallen zu verbessern. Bisher untersuchte keine empirische Studie die Langzeit-Effektivität (Reduktion von Zervixkrebsfällen und -todesfällen, verbesserte Lebenserwartung) der HPV-DNA-Diagnostik im Primärscreening. Angesichts knapper Ressourcen im Gesundheitssystem sollte neben dem zusätzlichen Nutzen auch die Wirtschaftlichkeit eines neuen Screeningverfahrens bemessen werden.

Ziel:

Ziel dieser Arbeit ist eine systematische Evaluation der medizinischen Langzeit-Effektivität und Kosteneffektivität des Einsatzes der HPV-DNA-Diagnostik als Primärscreeningverfahren allein oder in Kombination mit der Zytologie im Rahmen der Zervixkarzinomfrüherkennung in Deutschland. Das Ergebnis dieser Arbeit soll einen Beitrag zur Unterstützung der Meinungsbildung von Entscheidungsträgern leisten und damit der Optimierung der Effektivität und der Ressourcenallokation in der Zervixkarzinomfrüherkennung dienen.

Fragestellung:

Wie ist die medizinische Langzeit-Effektivität des Einsatzes der HPV-DNA-Diagnostik im Rahmen der Zervixkarzinomfrüherkennung hinsichtlich der gewonnenen Lebenserwartung und der Verminderung von Zervixkarzinomfällen in Deutschland zu bewerten? Wie verhält sich die gesundheitsökonomische Effizienz der Zervixkarzinomfrüherkennung gemessen in Euro pro zusätzlich gewonnenes Lebensjahr (Euro/LJ) durch die HPV-DNA-Diagnostik im Kontext des deutschen Gesundheitssystems? Wie kann die Screeningstrategie bezüglich Testkombination, Altersgrenzen und Screeningintervallen optimiert werden und welche Empfehlungen sind daraus für den deutschen Kontext abzuleiten?

Methodik:

Es wurde ein entscheidungsanalytisches Modell für den natürlichen Krankheitsverlauf der HPV-Infektion und Zervixkarzinomentwicklung für den Kontext des deutschen Gesundheitssystems entwickelt und validiert, um verschiedene Screeningstrategien, die sich hinsichtlich der Screeningintervalle und der Algorithmen der Testverfahren unterscheiden, zu evaluieren: Zytologie allein, HPV-Screening allein oder in Kombination mit der Zytologie, HPV-Screening mit zytologischer Triage von HPV-positiven Frauen. Deutsche klinische, epidemiologische und ökonomische Daten gingen in das Modell ein. Mangels individueller Daten wurde die Teilnahmerate unabhängig von der Geschichte der Screening-Inanspruchnahme modelliert. Daten zur Testgüte wurden internationalen Metaanalysen entnommen. Zielparameter der Analysen waren die Reduktion des Lebenszeitrisikos für Zervixkrebs und Tod durch Zervixkrebs, Restlebenserwartung, Lebenszeitkosten und das diskontierte inkrementelle Kosteneffektivitätsverhältnis (IKEV). Die Perspektive des Kostenträgers und eine jährliche Diskontierung von 3 Prozent wurden angenommen. Sensitivitätsanalysen wurden zur Untersuchung der Robustheit der Analyseergebnisse und zur Identifikation von weiterem Forschungsbedarf durchgeführt.

Ergebnisse:

In der Basisfallanalyse erzielte Screening versus kein Screening eine Reduktion des Zervixkrebsrisikos von 53 Prozent - 97 Prozent. Die diskontierten IKEV lagen zwischen 2.600 Euro/LJ (Zytologie allein im 5-Jahres-Intervall) und 155.500 Euro/LJ (Jährliche Zytologie im Alter 20-29 J und jährliches HPV-Screening ab 30 J). Jährliche Zytologie wie derzeit in Deutschland empfohlen wurde von anderen Screeningstrategien dominiert. In Sensitivitätsanalysen hatten die relative Sensitivitätserhöhung des HPV-Tests versus Zytologie, die HPV-Testkosten, die Teilnahmerate, die Höhe der HPV-Inzidenz und die jährliche Diskontrate einen Einfluss auf die Analyseergebnisse. Auch das Alter bei Screeningbeginn beeinflusste die Ergebnisse. In der Szenarioanalyse mit Testgütekriteriendaten aus deutschen Studien (niedrigere relative Sensitivität von Pap versus HPV-Test) wurden alle Zytologie-Strategien von HPV-Screeningstrategien dominiert. HPV-Screening im Intervall von 1, 2 oder 3 Jahren war effektiver als die jährliche Zytologie. Bei Verdopplung der HPV-Testkosten war ein Screening mit der Kombination von HPV- und Pap-Test ab einem Alter von 30 Jahren im 2-Jahres-Intervall die kosteneffektivste Strategie. Mit höherer Teilnahmerate war ein längeres Screeningintervall, bei niedriger Teilnahmerate ein kürzeres Intervall kosteneffektiver. Bei einer Reduktion der HPV-Inzidenz um mehr als 70 Prozent war ein dreijährliches HPV-Screening ab einem Alter von 30 Jahren und zweijährliche Zytologie im Alter von 20 bis 29 Jahren kosteneffektiv. Mit steigender Diskontrate erhöhte sich das IKEV der verschiedenen Strategien. Die Erhöhung des Alters für den Screeningbeginn auf 25 Jahre hat keinen relevanten Effektivitätsverlust zur Folge und reduziert den Ressourcenverbrauch. Mit einem IKEV von 23.400 Euro/LJ könnte das HPV-Screening ab einem Alter von 30 Jahren und Zytologie im Alter von 25 bis 29 Jahren jeweils im 2-Jahres-Intervall unter Berücksichtigung von Effektivität und Kosteneffektivität die optimale Strategie sein.

Diskussion:

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie decken sich mit denen internationaler Modellierungsstudien, welche zeigten, dass der alternative oder zusätzliche Einsatz von HPV-Tests im Rahmen des Zervixkarzinomscreenings im Vergleich zum Pap-Screening kosteneffektiv ist, sofern längere Screeningintervalle gewählt werden. Die vorliegende Studie besitzt wie alle Modellierungen verschiedene Limitationen, die sich jedoch meistens zugunsten der bestehenden zytologischen Screeningtechnologie auswirkten. Es konnte die Lebensqualität aufgrund der mangelnden Datenlage nicht berücksichtigt werden, so dass als Zielparameter für die Effektivität die gewonnene Restlebenserwartung und nicht die qualitätsadjustierte Restlebenserwartung herangezogen wurde. Insbesondere wenn der Gewinn an Lebenserwartung durch Screeningmaßnahmen relativ gering ist, könnte das Einbeziehen der psychischen Belastung durch bestimmte Screeningergebnisse oder durch Nebenwirkungen der Behandlung von Krebsvorstadien wichtige Auswirkungen auf die IKEV haben. Die Teilnahmerate wurde vereinfacht als durchschnittliche Teilnahmewahrscheinlichkeit bei jeder Screeninguntersuchung angenommen, die unabhängig von der früheren Screeningteilnahme war. Das HPV-Screeningmodell ist nur beschränkt einsetzbar für die Prädiktion von epidemiologischen und klinischen Ereignisparametern, da es im Erkrankungsverlauf nicht die Heterogenität der Population hinsichtlich unterschiedlicher HPV-Typen berücksichtigt und keine separaten Markov-Zustände für Frauen, die in der Vergangenheit bereits auf Grund von Neoplasien der Zervix behandelt wurden oder abnormale Testergebnisse hatten, berücksichtigt. Die stationären Kosten wurden insgesamt unterschätzt. In Sensitivitätsanalysen hatte die Variation der Behandlungskosten für Zervixkrebs jedoch keinen maßgeblichen Einfluss auf die Ergebnisse.

Schlussfolgerung:

Basierend auf den vorliegenden Analyseergebnissen ist das HPV-basierte Zervixkrebsscreening effektiver als die Zytologie und als kosteneffektiv zu bewerten, wenn es mit Screeningintervallen von zwei oder mehr Jahren durchgeführt wird. Die Erhöhung des Alters für den Screeningbeginn auf 25 Jahre hat keinen Effektivitätsverlust zur Folge und spart Ressourcen. Für den deutschen Screeningkontext könnte eine optimale Strategie das HPV-Screening ab einem Alter von 30 Jahren und Zytologie im Alter von 25 bis 29 Jahren jeweils im 2-Jahres-Screeningintervall sein. Eine Verlängerung des Screeningintervalls auf 3 Jahre ist bei einer hohen Screeningteilnahmerate oder einer größeren relativen Sensitivitätserhöhung durch den HPV-Test versus Zytologie sinnvoll. Ein organisiertes Screeningprogramm für eine qualitätskontrollierte Einführung von HPV-Screening mit kontinuierlicher systematischer Prozessüberwachung und Ergebnisevaluation wird empfohlen.