TY  - THES
AB  - Durch die zunehmende Verfügbarkeit von vollständig sequenzierten und assemblierten Genomen enstand in den letzten Jahren ein neues Teilgebiet der komparativen Genomik, in dem Genome verschiedener Spezies bezüglich der enthaltenen Gene und deren Anordnung auf den Chromosomen verglichen werden. Ziel solcher Studien ist es, die Funktionen von einzelnen Genen und Genverbünden aufzudecken und ein besseres Verständnis für die auf Genomebene wirkenden evolutionären Prozesse zu gewinnen. Im allgemeinen beobachtet man bei diesen Vergleichen eine graduelle Randomisierung der Genanordung und des Gengehalts, die um so stärker ausgeprägt ist, je geringer der Verwandtschaftsgrad der untersuchten Spezies ist. Einige lokale Bereiche bleiben jedoch auch über große evolutionäre Distanzen sehr gut konserviert. Dieses wiederholte gemeinsame Auftreten von bestimmten Genen ist ein zuverlässiger Indikator für deren funktionelle Interaktion.Die automatisierte Aufdeckung dieser Genverbünde, häufig als Gencluster bezeichnet, erweist sich als anspruchsvolles Problem, da man häufig mit unvollständigen Konservierungsmustern konfrontiert ist, die durch lokale Genumordnungen, den Verlust einzelner Genvorkommen, Unterbrechungen durch unbeteiligte Gene oder fehlerhafte Homologie-Bestimmung entstanden sind. Diese Doktorarbeit beschäftigt sich mit der formalen Modellierung solcher approximativ konservierten Gencluster, ihrer effizienten Berechnung sowie mit sich daraus ergebenden Anwendungsgebieten in der komparativen Genomik.
Die in dieser Doktorarbeit entwickelten Gencluster-Modelle, die unter dem Begriff "approximate common intervals" zusammengefasst werden können, erweitern das etablierte Modell der "common intervals" dahingehend, dass nicht mehr nur lokale Genumordnungen innerhalb eines Clustervorkommens toleriert werden, sondern auch Insertionen und Deletionen von Genen. Diese Verallgemeinerung führt dazu, dass ein Gencluster nicht mehr durch eine eindeutige Menge von Genen beschrieben werden kann, die in allen Clustervorkommen vollständig und konsekutiv vorkommt. Stattdessen wird eine Konsensus-Menge definiert, die die unterschiedlichen Clustervorkommen bestmöglich repräsentiert. Hierfür wurden basierend auf der symmetrischen Mengendistanz zwei Konsenus-Modelle entworfen: Die Median Gene Cluster minimieren die Summe der paarweisen Distanzen zwischen der Konsensus-Menge und dem Gengehalt der approximativen Vorkommen, während die Center Gene Cluster die maximale paarweise Distanz minimieren. Von beiden Modellen wurde zudem eine referenzbasierte Variante entwickelt, die statt der optimalen Konsensusmenge den bestmöglichen Repräsentanten auswählt, dessen Gene konsekutiv auf einem der untersuchten Genome vorkommen.
Das Verwenden einer Konsensusmenge bzw. eines Referenzvorkommens stellt einen entscheidenden Fortschritt gegenüber anderen Verallgemeinerungen der "common intervals" wie z.B. den "max-gap" oder "r-window" Genclustern dar. In diesen Modellen enthält ein Gencluster nur solche Gene, die in allen Cluster-Vorkommen gemeinsam auftreten, was beim Vergleich einer großen Anzahl von Genomen durch den Verlust einzelner Genvorkommen leicht dazu führen kann, dass nur ein Teil der kolokalisierten Gene in einem Gencluster zusammengefasst wird und dadurch scheinbare Lücken in den Cluster-Vorkommen auftreten. Es konnte an realen Datensätzen gezeigt werden, dass diese Effekte nicht auftreten, wenn "approximate common intervals" basierte Gencluster-Modelle verwendet werden, und dass dadurch komplexere Gencluster gefunden werden können.
Neben der Modellierung lag der Schwerpunkt dieser Doktorarbeit auf der Entwicklung von Algorithmen, die die effiziente Vorhersage von Genclustern unter den neuen Modellen ermöglichen. Zunächst wurde für den bekannten "Connecting Intervals" Algorithmus zur Berechnung von common intervals eine einfache Methode beschrieben, durch die der Speicherplatzbedarf von quadratischer auf lineare Abhängigkeit von der Eingabegröße reduziert werden kann. Darauf aufbauend wurden neue Algorithmen für die "approximate common intervals" basierten Gencluster-Modelle entwickelt. Für die referenzbasierten Modelle wurde ein effizienter Algorithmus gefunden, der quadratisch von der Eingabegröße und einer vom Benutzer vorgegebenen Distanz-Obergrenze abhängt. Für die Median Gene Cluster und die Center Gene Cluster wurde durch das Verwenden einer Filter-Technik und mehrerer algorithmischer Optimierungen der exponentielle Suchraum soweit eingeschränkt, dass ein großer Parameter-Raum in angemessener Zeit abgesucht werden kann, während die "worst-case" Laufzeit exponentiell mit der Anzahl verglichener Genome anwächst.
Weitere Punkte, die in dieser Doktorarbeit behandelt wurden, sind die statistische Signifikanz-Analyse von Genclustervorhersagen, die Anwendung der vorgestellten Methoden in der Gencluster-Vorhersage in prokaryotischen Genomen sowie die Entwicklung einer distanzbasierten Methode zur Phylogenie-Rekonstruktion.
DA  - 2010
KW  - Komparative Genomik
KW  - Gencluster
KW  - Genomvergleich
KW  - Genom
KW  - Algorithmus
KW  - Whole genome comparison
KW  - Comparative genomics
LA  - eng
PY  - 2010
TI  - Approximate common intervals based gene cluster models
UR  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:361-18533
Y2  - 2024-11-22T04:10:45
ER  -