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Bendiks, Meike: Effizienz der Gentherapie mit adenoviralen Vektoren bei Ornithintranscarbamylse defizienten Mäusen in Abhängigkeit von OTC-Leadersequenz. 2003
Inhalt
Abstract
Inhaltsverzeichnis
Abbildungsverzeichnis
Tabellenverzeichnis
Abkuerzungsverzeichnis
1. Einleitung
1.1. Harnstoffzyklus
1.2. Ornithintranscarbamylase (OTC)
1.3. Ornithintranscarbamylase-Mangel
1.3.1. Mutationen
1.3.2. Pathogenese und klinische Symptomatik
1.3.3. Diagnostik
1.3.4. Therapie
1.4. Fragestellung
2. Material und Methoden
2.1. Geraete und Materialien
2.2. Chemikalien
2.3. Loesungen und Puffer
2.4. Primaere Antikoerper
2.5. Sekundaere Antikoerper (Immunogoldmarker)
2.6. Versuchstiere
2.7. Adenovirale Vektoren
2.8. Lysat-Assay
2.9. Histochemische Darstellung der Enzymaktivitaet
2.10. Gewebepraeparation (Immunelektronenmikroskopie)
2.11. Kryoimmunelektronenmikroskopie
2.11.1. Grundlagen
2.11.2. Befilmung der Praeparattraegernetzchen
2.11.3. Glasmesserherstellung
2.11.4. Ultrakryomikrotomie
2.11.5. Antikoerperbeschichtung
2.11.6. Einbettung und Kontrastierung
2.11.7. Immunelektronenmikroskopie
2.11.8. Fotoentwicklung
2.12. Fluoreszenzmikroskopie
2.12.1. Polylysin-Beschichtung der Objekttraeger
2.12.2. Fluoreszenzfaerbung der Praeparate
2.12.3. Mikroskopische Auswertung
2.13. Morphometrische Analyse
2.13.1. Grundlagen
2.13.2. Punkt-Zaehl-Methode
2.13.3. Markierungsdichte
2.13.4. Oberflaechendichte
2.13.5. Volumendichte
2.13.6. Absolutes Kernvolumen
2.13.7. Absolute Volumina
2.13.8. Absolute Goldpartikel--Anzahl
2.13.9. Anteil der transfizierten Hepatozyten (Transfektionsrate)
2.14. Student-t-Test
3. Ergebnisse
3.1. Qualitative Analyse der OTC-Enzymaktivitaeten
3.2. Ergebnisse des Lysat-Assays
3.3. Qualitative Analyse der OTC--Verteilung
3.4. Quantitative Auswertung der OTC-Verteilung
3.5. Qualitative Analyse der Mitochondriengroesse
3.6. Quantitative Auswertung der Mitochondriengroesse
3.7. Qualitative Analyse der CPS I-Verteilung
3.8. Quantitative Auswertung der CPS I-Verteilung
3.9. Qualitative Analyse der ATPase(c)-Molekuele
3.10. Quantitative Auswertung der ATPase(c)-Verteilung
4. Diskussion
4.1. Effizienter Import der transgenen OTC
4.2. Einfluss der Leadersequenz auf die Effizienz des Importmechanismus
4.3. Korrektur der verminderten Mitochondriengroesse durch die somatische Gentherapie
4.4. Partielle Korrektur der CPS I-Konzentration in den spfash-Maeuse
4.5. Korrektur der ATP-Verarmung in unbehandelten spfash-Maeuse
5. Schlussfolgerungen und Perspektiven
6. Zusammenfassung
7. Literaturverzeichnis
8. Publikationen
9. Danksagung
10. Tabellarischer Lebenslauf