Die Modellbildung metabolischer Systeme wurde in den letzten Jahren zu

einem der Hauptarbeitsgebiete im Metabolic Engineering, um die komplexen

Regelmechanismen einer lebenden Zelle zu verstehen. In dieser Arbeit wurde

ein vielseitiges Werkzeug entwickelt, um Modellierer bei der Erstellung

und Überarbeitung von Modellen zu unterstützen, die auf Messdaten aus

einem Stimulus-Response-Experiment aufbauen. Im Verlauf der Modellbildung

ist der Modellierer meist nicht nur mit einem einzigen Modell beschäftigt,

sondern mit Sequenzen, Alternativen und strukturellen Varianten von

Modellen. Für die Unterstützung der Modellbildung dynamischer

biochemischer Netzwerke, die auf in-vivo Daten basieren, ist daher mehr

als nur Simulation erforderlich. In dieser Arbeit wurde ein neues Konzept

für Modellfamilien spezifiziert und implementiert. Mit diesem Konzept

können eine Vielzahl von ähnlichen Modellen in einer einzigen Beschreibung

gespeichert werden, mit der Hilfe von Netzwerk und kinetischen Varianten.

Dadurch wird ein automatisches Navigieren im Raum der Modellvarianten

möglich, in dem biologisch unsinnige Modelle auf der Basis einer

Elementarmodenanalyse ausgeschlossen werden können.

Das Einbeziehen von Messdaten wird durch die Möglichkeit unterstützt,

Splines an Stelle von Zustandsvariablen zu verwenden. Anschließend werden

leistungsfähige automatische Methoden benötigt, die den Modellierer bei

der Modellbildung, Organisation und Auswertung alternativer Modelle

unterstützen.

Dieses Werkzeug wurde als Rechenkern entworfen, der in eine Kette von

Werkzeugen eingebaut werden soll. Durch automatische Codegenerierung,

automatische Differentiation zur Sensitivitätsanalyse und Grid-Computing

Technologie wird eine Hochleistungsrechenumgebung erstellt. Sie

unterstützt die Modellspezifikation in XML und bietet mehrere

Softwareschnittstellen.

Die Leistungsfähigkeit und Nutzbarkeit des Softwarewerkzeugs dieser

Arbeit wird an mehreren Beispielen von laufenden Forschungsprojekten

gezeigt. Darüber hinaus wurde ein Optimierungsalgorithmus entwickelt, der

dem Softwarewerkzeug ermöglicht die Aufgabe der Modellvariantensuche und

Parameteranpassung zu übernehmen. Das Ergebnis der Berechnung ist ein

Ranking der Modellvarianten, die die Messdaten am besten reproduziert

haben.

Metabolic modeling has become a major activity in metabolic engineering in

recent years, in order to understand the complex regulation phenomena in a

living cell. In this thesis, a versatile tool has been developed to

support a modeler with the setup and refining of a model, that simulates

the data extracted from a rapidly sampled stimulus response experiment.

In the course of the modeling process, the modeler is typically not only

concerned with a single model but with sequences, alternatives and

structural variants of models. Supporting the modeling process of dynamic

biochemical networks based on sampled in vivo data requires more than just

simulation. For this purpose, the new concept of model families is

specified and implemented in this thesis. With this concept, a multitude

of similar models can be formulated in a single description by using

network and kinetic variants The concept allows to automatically navigate

in the space of models and to exclude biologically meaningless models on

the basis of elementary flux mode analysis.

An incremental usage of the measured data is supported by using splined

data instead of state variables. Powerful automatic methods are then

required to assist the modeler in the organization and evaluation of

alternative models. This tool has been developed as a computational

engine, intended to be built into a tool chain. By the use of automatic

code generation, automatic differentiation for sensitivity analysis, and

Grid computing technology, a high performance computing environment is

achieved. It supplies XML model specification and several software

interfaces.

The performance and usability of the tool of this thesis is illustrated by

several examples from ongoing research projects. An optimization algorithm

was developed, enabling the software tool to automatically carry through

the tasks of model variant switching and parameter fitting. The

computation results into a ranking of models variants fitting best to the

experimental data.